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* Fecha solamente durante la vigilancia posterior a la comercialización ** distorsiones de color visuales: Chloropsia, cromatopsia, cianopsia, Erythropsia y Xantopsia *** trastornos Lagrimeo: El ojo seco, trastorno lagrimal y Aumento del lagrimeo La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema tarjeta amarilla en mhra. gov. uk/yellowcard Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de HPRA Farmacovigilancia, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Sitio web: hpra. ie; E-mail: medsafety@hpra. ie. En los estudios de dosis voluntarios individuales de dosis de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a los observados con dosis más bajas, pero se incrementaron las tasas de incidencia y severidad. Las dosis de 200 mg no incrementaron la eficacia, pero la incidencia de reacciones adversas (dolor de cabeza, rubor, mareos, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales) se incrementó. En casos de sobredosis, las medidas de apoyo estándares deben adoptarse según sea necesario. diálisis renal no se espera que acelere el aclaramiento de sildenafilo como una fuerte unión a proteínas plasmáticas y no se elimina por la orina. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: urológicos; Los fármacos utilizados en la disfunción eréctil. Código ATC: G04B E03. Mecanismo de acción El sildenafilo es un tratamiento oral para la disfunción eréctil. En condiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene. El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa la enzima guanilato ciclasa, que resulta en aumento de los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), produciendo la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y permitiendo la afluencia de sangre. El sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de GMPc fosfodiesterasa tipo específico 5 (PDE5) en el cuerpo cavernoso, donde la PDE5 es responsable de la degradación del GMPc. Sildenafil tiene un sitio periférico de acción sobre la erección. El sildenafil no tiene efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, pero aumenta potentemente el efecto relajante del NO en este tejido. Cuando se activa la vía NO / GMPc, como ocurre con la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en el cuerpo cavernoso. Por lo tanto es necesaria la estimulación sexual para que sildenafilo para producir sus efectos farmacológicos beneficiosos previstos. Estudios in vitro han demostrado que sildenafil es selectivo de la PDE5, que está implicado en el proceso de erección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Hay una selectividad 10 veces sobre PDE6 que está implicado en la vía de la fototransducción en la retina. A las dosis máximas recomendadas, hay una selectividad 80 veces superior por la PDE1 y 700 veces más de la PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, el sildenafil tiene una selectividad superior a 4.000 veces por PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica de cAMP involucrados en el control de la contractilidad cardíaca. Eficacia clínica y seguridad Dos estudios clínicos han sido diseñados específicamente para evaluar la ventana de tiempo después de la administración de sildenafilo durante el cual podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudio pletismografía peneana (RigiScan) de pacientes en ayunas, el tiempo medio de aparición de una erección con rigidez de un 60% (suficiente para el coito) fue de 25 minutos (rango de 12-37 minutos) con sildenafil. En un estudio separado RigiScan, el sildenafil todavía era capaz de producir una erección en respuesta a la estimulación sexual 4-5 horas después de la dosis. Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria de la presión arterial que, en la mayoría de los casos, no se traducen en efectos clínicos. La disminución máxima media en la presión arterial sistólica en posición supina siguientes 100 mg de la administración oral de sildenafilo fue de 8,4 mmHg. El cambio correspondiente en la presión arterial diastólica en posición supina fue de 5,5 mmHg. Estas disminuciones en la presión arterial concuerdan con los efectos vasodilatadores de sildenafilo, probablemente debido al aumento de los niveles de GMPc en el músculo liso vascular. Las dosis orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de sildenafilo en 14 pacientes con enfermedad grave de las arterias coronarias (CAD) (70% de estenosis de al menos una arteria coronaria), la media de descanso presión arterial sistólica y diastólica disminuyó en un 7 % y 6%, respectivamente, en comparación con el valor basal. La media de la presión arterial sistólica pulmonar disminuyó un 9%. Sildenafil no mostró ningún efecto sobre el gasto cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias con estenosis. Un estudio doble ciego, ensayo de esfuerzo controlado con placebo evaluó a 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable crónica que recibieron regularmente medicamentos antianginosos (excepto los nitratos). Los resultados no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre sildenafilo y placebo en el tiempo para la limitación de la angina de pecho. No se detectaron diferencias leves y transitorios de discriminación de color (azul / verde) en algunos sujetos utilizando la prueba de 100 tonalidad Farnsworth-Munsell a 1 hora después de una dosis de 100 mg, sin efectos evidentes después de 2 horas después de la dosis. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que está implicado en la cascada de la fototransducción de la retina. Sildenafil no tiene ningún efecto sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un estudio controlado con placebo pequeño tamaño en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad temprana documentada (n = 9), sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los colores semáforo simulada, Humphrey perímetro y fotoestrés). No hubo ningún efecto sobre la motilidad del esperma o morfología después de 100 mg de dosis orales únicas de sildenafil en voluntarios sanos (ver sección 4.6). Información adicional sobre ensayos clínicos En los ensayos clínicos sildenafilo se administró a más de 8000 pacientes 19-87 años de edad. Estuvieron representados los siguientes grupos de pacientes: ancianos (19,9%), los pacientes con hipertensión (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), cardiopatía isquémica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesión de la médula espinal (0,6%), depresión (5,2%), la resección transuretral de la próstata (3,7%), la prostatectomía radical (3,3%). Los siguientes grupos no estuvieron bien representados o excluidos de los ensayos clínicos: pacientes con cirugía pélvica, los pacientes post-radioterapia, pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y pacientes con ciertos trastornos cardiovasculares (ver sección 4.3). En los estudios de dosis fijas, las proporciones de pacientes que informaron que el tratamiento mejoró sus erecciones fueron del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparación con el 25% en el grupo placebo. En ensayos clínicos controlados, la tasa de interrupción debido a sildenafilo fue baja y similar a placebo. En todos los ensayos, la proporción de pacientes que informaron mejoría con sildenafilo fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (84%), disfunción mixta eréctil (77%), la disfunción eréctil orgánica (68%), personas mayores (67%), diabetes mellitus (59 %), enfermedad isquémica del corazón (69%), hipertensión (68%), la RTUP (61%), la prostatectomía radical (43%), lesión de la médula espinal (83%), la depresión (75%). La seguridad y eficacia de sildenafilo se mantuvo en los estudios a largo plazo. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con VIAGRA en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la disfunción eréctil. Véase la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Sildenafil se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) de la dosificación oral en estado de ayuno. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (rango 25-63%). Tras la administración oral de sildenafilo el AUC y la C max aumento en proporción a la dosis en el rango de dosis recomendado (25-100 mg). Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la tasa de absorción disminuye con un retraso medio en la tmax de 60 minutos y una reducción media en la Cmax del 29%. El volumen medio en estado estacionario de distribución (V d) para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Después de una dosis oral única de 100 mg, la concentración plasmática máxima total media de sildenafilo es de aproximadamente 440 ng / mL (CV 40%). Dado que sildenafilo (y su principal metabolito circulante N-desmetil) se une a proteínas plasmáticas del 96%, esto se traduce en la concentración plasmática libre media de sildenafilo de 18 ng / ml (38 nM). La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de medicamentos. En voluntarios sanos que recibieron sildenafil (100 mg en dosis única), menos de 0,0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada se presente en la eyaculación 90 minutos después de la dosificación. Sildenafil se elimina fundamentalmente por el CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida) isoenzimas microsomales hepáticas. Los metabolito principal circulante resulta de N-desmetilación del sildenafil. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y una potencia in vitro para la PDE5 es de aproximadamente 50% de la del fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente el 40% de las observadas para sildenafilo. El metabolito N-desmetil se metaboliza más, con una vida media terminal de aproximadamente 4 h. El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l / h con una vida media de fase terminal resultante de 3-5 horas. Después de la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada). Farmacocinética en grupos especiales de pacientes voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tenían una reducción del aclaramiento de sildenafilo, lo que resulta en concentraciones plasmáticas de aproximadamente 90% más altos de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil en comparación con las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Debido a las diferencias en edad unión a proteínas plasmáticas, el correspondiente aumento en la concentración plasmática de sildenafilo libre fue de aproximadamente 40%. En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml / min), la farmacocinética de sildenafilo no se alteraron después de recibir una dosis oral única de 50 mg. El AUC y Cmax del metabolito N-desmetil aumentó hasta 126% y hasta un 73% respectivamente, en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la alta variabilidad interindividual, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en un aumento del AUC y la C max de 100% y 88%, respectivamente, en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, la N-desmetil valores de Cmax AUC metabolito y se incrementaron significativamente en un 200% y 79%, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en un incremento del AUC (84%) y la Cmáx (47%) en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con deterioro grave de la función hepática. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS